bloqueadores beta adrenergicos

El estudio de los receptores adrenérgicos alfa y beta ha determinado un progreso importante de la farmacología y ha permitido La síntesis de medicamentos muy valiosos en la terapéutica actual.

Simplificando, consideremos los principales receptores adrenérgicos que tienen importancia farmacológica con implicaciones clínicas; la estimulación de los receptores alfa por medicamentos produce las siguientes respuestas: midriasis, vasoconstricción, contracción del útero grávido; se clasifican los receptores adrenérgicos beta en dos tipos: los beta uno y los beta dos. El receptor adrenérgico beta cuando se estimula produce taquicardia, aumento de la fuerza de contracción miocárdica y velocidad de conducción; aumento del automatismo en el nódulo AV, en e1, sistema His - Purkinje y en los ventrículos y aumento de la frecuencia de los marcapasos idioventriculares; relajación del músculo liso intestinal y estimulación de la lipolisis; la estimulación del receptor adrenérgico beta dos produce: broncodilación, dilatación de los vasos sanguíneos, inhibición de la motilidad uterina (1, 2, 3). Existen discrepancias acerca de la ubicación como Bl o B2 en el humano, de la glicogenosis y vasodilatación coronaria.

Los medicamentos simpaticométicos se clasifican según el tipo de receptor que estimule por ejemplo, el isoproterenol estimula los receptores beta uno y beta dos; la terbutalina y salbutamol se consideran estimulantes beta dos, con acciones menos intensas en el receptor beta uno que las que tiene el isoproterenol; la adrenalina estimula los receptores alfa y beta uno y dos, la noradrenalina, el mediador químico del simpático, tiene un efecto estimulante alfa por su efecto fisiológico de contraer los vasos sanguíneos, posee una acción Beta uno y una leve acción Beta dos.

Del estudio de la estructura química de los estimulantes beta se llegó a la síntesis de sustancias que bloquearan esa acción; se obtuvo el dicloroisoprotenol y el pronetalol que fueron los primeros beta bloqueadores experimentados, pero que no tuvieron éxito en la terapéutica por sus acciones tóxicas. Posteriormente se sintetizó el propranolol un producto que lleva varios lustros de uso médico. En la actualidad existen unos 25 beta bloqueadores utilizados en diferentes partes del mundo (4). Los bloqueadores beta adrenérgicos que han sido aprobados por el Ministerio de Salud para su uso en Colombia son: Propanolol, Alprenolol, Inpea, Prindolol, Timolol, Oxprenolol, Acebutolol, Metoprolol, Sotalol; ellos se diferencian entre si por cinco características (5): la farmacocinética, la potencia como beta bloqueadores, la acción estabilizante de la membrana o acción quinidínica, la actividad simpaticomimética intrínseca y la selectividad en beta uno.

Tomaremos el propranolol para la descripción farmacológica, en la tabla uno aparecen algunas diferencias con otros beta bloqueadores (6, 7).

ACCIONES FARMACOLOGICAS

Cardiovasculares: El propanolol y los demás bloqueadores beta actúan como antagonistas competitivos de los estimulantes beta, en consecuencia se disminuyen o inhiben los efectos de la estimulación simpática directa o refleja; esta estimulación simpática se refiere a la estimulación de los nervios simpáticos o bien a la administración de medicamentos considerados como estimulantes adrenergéticos beta, en otras palabras, bloquean el efecto cronotrópico e inotrópico positivo de catecolaminas o de otros medicamentos y otras acciones estimulantes beta cardíacas enumeradas arriba. El propanolol produce una disminución de la frecuencia cardíaca, de la fuerza de contracción miocárdica, del gasto cardíaco, de la velocidad de conducción y del automatismo cardíaco, disminuye también la tolerancia al ejercicio, el trabajo cardíaco externo y el consumo de oxígeno por el miocardio.

Algunos beta bloqueadores poseen una acción estabilizante de la membrana, llamada también acción quinidínica o acción anestésica local. Esta acción se refiere al hecho de que estas drogas impiden los procesos de despolarización sin alterar el potencial de reposo, disminuyen la pendiente de despolarización diastólica, es decir, disminuyen la velocidad de despolarización. (1). Como puede verse en la tabla 1 no todos los beta bloqueadores poseen esta propiedad, los que la poseen tienen una acción antirrítmica adicional a la beta bloqueadora.

Actividad Simpaticonimética Intrínseca (A S. I.)

Como consecuencia de la similitud química entre el isoproterenol, un agonista beta, y los beta bloqueadores, es de esperarse que algunos de ellos, como puede observarse en la tabla 1, poseen una acción estimulante adrenérgica paralela al bloqueo beta adrenérgico. Es decir, que mientras producen un bloqueo beta adrenérgico están ejerciendo un efecto agonista parcial que estimula los receptores beta adrenérgicos; esto es lo que se denomina actividad simpaticomimética intrínseca (A. S. I.). La administración de estos bloqueadores con ASI se ha asociado con una mayor frecuencia cardíaca en reposo. Se pensó que los que tienen ASI podrían deprimir menos el corazón, pero varios autores no han encontrado diferencia en la depresión cardíaca producida por los bloqueadores con ASI y los que se tienen esta acción. (4, 7, 8).

Selectividad Cardíaca Beta Uno.

En la tabla 1 aparecen aquellos medicamentos que poseen selectividad cardíaca beta uno; esto se refiere al hecho de que estos medicamentos actúan esencialmente bloqueando la estimulación beta cardíaca sin afectar en la misma magnitud a las dosis empleadas para el bloqueo cardíaco, otras estructuras que tienen receptores beta; por ejemplo, a dosis necesarias para bloquear el receptor cardíaco beta 1, se antagoniza la estimulación cardíaca provocada por el isoproterenol pero no se antagonizan la vasodilatación o la broncodilatacion provocada por éste; es evidente que este efecto, selectivo es importante cuando se tratan pacientes susceptibles a hacer broncoconstricción (9, 10, 11); sinembargo es bueno anotar que la selectividad cardíaca puede desaparecer, con dosis altas y que aún con aquellos medicamentos considerados cardioselectivos, se han relatado también broncoespasmos.

Efecto Antihipertensor.

El uso crónico de los beta bloqueadores produce un efecto antihipertensor caracterizado por una disminución de la presión sistólica y diastólica, el cual tarda en aparecer y es variable para distintos antihipertensores, pero en general varía entre 4 y 8 semanas.

Se desconoce el mecanismo de la acción antihipertensora; se han dado muchas teorías al respecto y brevemente consideremos algunos de los mecanismos de acción propuestos (12, 13, 14, 15).

a) Inhibición de la secreción de renina: la secreción de renina es estimulada por las catecolaminas. Un efecto clasificado como beta adrenérgico; esta secreción es inhibida por el propranolol y la mayoría de los beta bloqueadores. Un grupo de pacientes con niveles altos de renina responden bien a la administración de los beta bloqueadores. En ellos se ha demostrado que hay una correlación entre el efecto antihipertensor, el grado de inhibición de la descarga de renina y el nivel inicial de la actividad de renina serica. Pero una gran mayoría de pacientes con niveles normales o bajos de renina, responden igualmente a los beta bloqueadores, en ellos no hay correlación respecto a sus niveles y el efecto de inhibición de la renina, porque la inhibición de esta descarga ocurre inmediatamente después de la administración de los beta bloqueadores, mientras que la reducción de la presión arterial tarda en aparecer cuatro semanas y aún más. No hay tampoco correlación entre las dosis necesarias para el efecto antihipertensor y las que necesitan para inhibir la descarga de renina.

b) Efectos en el gasto cardíaco: Este disminuye por efecto del bloqueo beta en las primeras semanas de tratamiento sin que el efecto antihipertensor sea aún evidente, además después de meses de tratamiento cuando ya está establecido el efecto antihipertensor el gasto cardíaco puede regresar a niveles que no se diferencian significativamente de los normales. Por otra parte los beta bloqueadores con A. S. I. son tan efectivos como aquellos que no lo tienen para ejercer su efecto antihipertensor; finalmente los pacientes que no responden al boqueo beta y su acción antihipertensora, sufren sin embargo una modificación del gasto cardíaco.

c) Efectos en el sistema nervioso central: Se ha sugerido que efectos antiadrenérgicos en el sistema nervioso central podrían explicar el efecto antihipertensor. Existen obstáculos para la aceptación de esta teoría tales como la nula o poca penetración de la barrera hematoencefálica de muchos beta bloqueadores, por ejemplo el sotalol, atenolol, metoprolol, etc. Tampoco hay relación entre los niveles sanguíneos cerebrales y el efecto antihipertensor.

d) Restauración de la sensibilidad de relajación vascular: Se ha sugerido que la terapéutica crónica con beta bloqueadores permitirá que la adenilciclasa recupere lentamente su capacidad de responder a otros agentes que producen vasodilatación (histaminaprostaglandina E2, etc.). Esta capacidad de respuesta estaría disminuida en el hipertenso a causa del refuerzo producido por catecalaminas, lo que produce una baja sensibilidad de 6 los sistemas relajadores.

La acción fundamental de los beta bloqueadores en la hipertensión cualquiera que sea el mecanismo de acción, es la disminución de la resistencia periférica; inicialmente hay un aumento, pero posteriormente, con tratamiento crónico la resistencia disminuye (15).

Los beta bloqueadores se pueden asociar con diuréticos, con otros antihipertensores y con vasodilatadores.

En pacientes hipertensos asmáticos o con problemas obstructivos pulmonares, se ha demostrado que son mejor tolerados aquellos beta bloqueadores cardioselectivos (10, 11).

Acción antirrítmica.

La acción antirrítmica de los beta bloqueadores se explica por la acción antiadrenérgica beta que produce un bloqueo del aumento de la despolarización diastólica ocasionado por la adrenalina, lo que explica que estos medicamentos previenen las arritmias ventriculares ocasionadas por las catecolaminas o la estimulación simpática; el otro efecto antiarrítmico se explica por el efecto quinidínico que poseen algunos de estos bloqueadores, entre ellos el propranolol (tabla 1), el propranolol reduce la velocidad de ascenso del potencial de acción, disminuye la respuesta de la membrana, alarga el período refractario del nódulo aurículo ventricular, disminuye la excitabilidad y el automatismo en el tejide de Purkiaje y hace más negativo el potencial de membrana necesario para generar una respuesta prematura propagada (1). Los efectos sobre la velocidad de ascenso del potencial de acción se explican probablemente, por la interferencia que hacen en la conductancia del sodio, es decir, interfieren en el proceso que conduce a un aumento súbito de la permeabilidad para el sodio.

Efecto antiaginoso.

En los últimos años los beta bloqueadores se han utilizado extensamente en el tratamiento de la angina pectoris; estos medicamentos reducen el trabajo cardíaco, bloquean el aumento de la frecuencia cardíaca y el aumento en el consumo de oxígeno, que se producen por una descarga de catecolaminas o por drogas estimulantes adrenérgicas beta, es decir, la respuesta del corazón al stress y al ejercicio es disminuido, mejora la tolerancia al ejercicio. Este efecto bloqueante beta se extiende también a la inhibición que se hace de la liberación de ácidos grasos inducidos por las catecolaminas, estos ácidos captados y metabolizados en el miocardio tienden a aumentar el consumo de Oxígeno (16).

Otras acciones de los beta bloqueadores.

Estimulan la contracción del músculo bronquial, aumentan la actividad uterina en la mujer, efecto más evidente en el útero no grávido; otros efectos estimulados por las catecolaminas son también inhibidos, tales como la glucogenolisis, el aumento de la lactacidemia y la liberación de insulina.

REACCIONES ADVERSAS:

Por ser el propanolol el medicamento de este grupo más extensamente utilizado en medicina y con el cual existe la mayor experiencia, las reacciones adversas se refieren a él, pero dejando en claro que muchas de ellas son comunes a los otros medicamentos beta bloqueadores (17, 3, 4); estas reacciones adversas se han dividido en dos: las reacciones directamente relacionadas con el efecto bloqueante beta y las que no están relacionadas con la farmacología normal de la droga; en las reacciones de primer tipo, en términos generales están relacionadas con la concentración plasmática del medicamento; esas concentraciones son mayores en personas con enfermedad renal y con daño hepático porque estos medicamentos son metabolizados en el hígado; entre las reacciones adversas se presentan: insuficiencia cardíaca e hipotensión a causa del bloqueo de acciones inotrópicas y cronotrópicas simpáticas; se presentan también bradicardia y defectos en la conducción aurículoventricular, broncoespasmo, hipoglicemia (los beta bloqueadores cardioselectivos como acebutolol y metoprolol parecen causar menos hipoglicemia que los beta bloqueadores no selectivos); se bloquean algunas respuestas fisiológicas a la hipoglicemia, por ejemplo la taquicardia; se presenta frialdad en las extremidades y fenómenos de Raynoud y puede agravarse una claudicación intermitente. Las reacciones no relacionadas con el bloqueo beta son: fatiga, vértigo, retención de líquido, depresión, aumento de peso, sequedad en la boca, alucinaciones, somnolencia, insomnio, disturbios visuales, parestesias, debilidad muscular y calambres; un síndrome similar a la miastenia gravis se ha desarrollado durante el tratamiento con propanolol y otros beta bloqueadores; los efectos secundarios gastrointestinales tienden a ser moderados y usualmente no requieren la suspensión del tratamiento el más común es diarrea aunque a veces ocurre constipación; el oxprenolol ha sido implicado en un síndrome oculocutáneo similar al que producía el practolol beta bloqueante que se usó en Europa; este síndrome se caracteriza por se., quedad en los ojos, y metaplasia de la conjuntiva reacciones pericárdicas pleurales peritonitis, otitis media serosa.

Reacciones hipertensivas paradógicas se han observado en pacientes que reciben propanolol y sufren de feocromocitoma o una psicosis. Los niños de las madres que han recibido propanolol durante el embarazo, nacieron con una depresión respiratoria o hipoglicemia. Se ha relatado que pacientes con angina de pecho que tomaron propranolol y se suspendió bruscamente desarrollaron angina inestable de gravedad creciente, arritmias ventriculares y en algunos pocos, infarto agudo del miocardio y muerte. (17 a).

En un estudio de 797 pacientes tratados por un período de unas pocas semanas hasta seis años, las siguientes reacciones adversas se observaron: disturbios gastrointestinales 11.2%, frialdad en las extremidades o exacerbación del fenómeno de Raynaud 5.8%, disturbios en el sueño 4.3%, mareos 4.1%, fatiga 3.4%, broncoespasmo 2.6%, depresión mental 1.6%, parestesias 1.5% bradicardia 0.8%, alucinaciones 0.8%, prurito 0.8%, hipotensión 0.5%, menos del 0.5% para calambres musculares, sequedad en la boca, bloqueo cardíaco y visión borrosa. Unos pocos casos de toxicidad también se han relatado : agranulocitosis, púrpura trombocitopénica, alopecsia.

Tratamiento de los efectos tóxicos:

La bradicardia e hipotensión se han tratado con atropina intravenosa; si es necesario se le agrega al tratamiento isoproterenol u orciprenalina en goteo intravenoso. La insuficiencia cardíaca se ha tratado con digital y terapia diurética. El glucagón ha demostrado ser superior al isoproterenol para aumentar la contractilidad y la velocidad de conducción miocárdica y la frecuencia cardíaca deprimida por betabloqueadores. También se ha tratado la hipotensión con dosis intravenosas de metaraminol.

Interacciones medicamentosas.

Con drogas hipoglicémicas, se ha reportado que la clonidina y sotalol pueden antagonizarse mutuamente y causar un aumento de la presión arterial; los anestésicos incrementan el efecto hipotensor; debe evitarse la administración de adrenalina, noradrenalina y medicamentos similares pues producen una intensa vasoconstricción por actuar en el receptor alfa debido a que los beta se encuentran bloqueados por propranolol; puede incrementarse la bradicadia y la depresión de la conducción A. V. cuando se usan conjuntamente propranolol y digitálicos (18); se ha sugerido que los beta bloqueadores podrían ser antagonizados en algunos pacientes en su efecto antihipertensor, por la administración concomitante de analgésicos antiinflamatorios no esteroidales, debido a que estos inhiben las síntesis de prostaglandinas, sustancias estas que estarían involucradas en el mecanismo de acción antihipertensor de los beta bloqueadores. Si el paciente debe tomar ambos medicamentos a la vez, se aconseja controlar frecuentemente la presión arterial o modificar la terapia antihipertensora (19); se puede incrementar la posibilidad de una insuficiencia cardíaca con el uso concomitante de reserpina.

PRECAUCIONES:

El propranolol y otros beta bloqueadores están contraindicados o hay que darlos con mucha precaución en pacientes con asma bronquial o broncoespasmo, hipoglicemia, acidosis metabólica, bradicardia sinusal, bloqueo cardíaco, pacientes con insuficiencia cardíaca (a menos que el paciente esté digitalizado), pacientes con feocromocitoma si n ose utiliza concomitantemente la terapia bloqueante alfa adrenérgica; el propranolol enmascara los síntomas de hipertiroidismo, está contraindicado durante el embarazo y la lactancia.

Durante la anestesia se considera que no es necesario suspender la administración de los beta bloqueadores asumiendo que el paciente se proteja contra la bradicardia por la administración intravenosa de atropina y además que se eviten anestésicos que causen depresión miocárdica (17).

USOS:

1. Antiarrítmicos. Habitualmente efectivos en taquicardias y fibrilaciones paroxísticas supraventriculares, latidos ectópicos ventriculares, flutter auricular y muchas otras arritmias cuando ha faltado la terapia convencional.

2. Antihipertensores.

3. En angina pectoris.

4. Cardiomiopatía hipertrófica obstructiva, donde la disminución del gasto cardíaco y del flujo sanguíneo ventricular produce beneficios importantes al paciente especialmente durante el ejercicio.

5. Tetralogía de fallot.

6. Una variedad de condiciones se han tratado con propanolol para controlar las taquicardias, arritmias etc. producidas por la acción simpática: hipertiroidismo y crisis tiroideas, mixedema (permite tolerar dosis altas de hormonas tiroideas), feocromocitoma (control de taquicardias y arritmias durante la remoción quirúrgica. Fundamental la administración concomitante de un bloqueante alfa), porfiria, tétano y en general crisis producidas por exceso de catecolaminas circulantes (ingestión excesiva de simpaticomiméticos Beta).

7. Usos aún en la etapa de investigación clínica son la ansiedad y esquizofrenia.

8. Profilaxis de la jaqueca (3, 4, 20).

9. Usos en glaucoma: investigaciones clínicas recientes con timolol (21, 22), demuestran apreciable disminución de la presión intraocular en el tratamiento del glaucoma de ángulo abierto cuando se usa en concentraciones desde 0.1 hasta 1.5% en forma de gotas oftálmicas. El timolol no produce el efecto anestésico local que da el propranolol después de la aplicación tópica ni cambios en el diámetro de la pupila o espasmos del iris que producen otros medicamentos; es compatible con otros agentes antiglaucomatosos en administración concomitante y no se han observado síntomas de beta bloqueo a dosis normales.

Se desconoce el mecanismo de acción pero se ha sugerido que está relacionado con la disminución en la formación del humor acuoso.